時(shí)間：2023-05-24 08:52:08
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關(guān)鍵詞：卒中后抑郁；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；綜述
卒中后抑郁（post stroke depression，PSD）是腦卒中后的最常見的并發(fā)癥之一，是腦卒中患者最常見的心理障礙，其患病率可高達(dá)20%～60%。卒中后抑郁可嚴(yán)重?fù)p害腦卒中患者的認(rèn)知功能，影響患者的預(yù)后情況，增加患者癡呆及自殺的風(fēng)險(xiǎn)，給患者的家庭及社會(huì)帶來沉重的壓力?，F(xiàn)將近10年關(guān)于卒中后抑郁的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。
1 卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制
PSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及神經(jīng)生物學(xué)、解剖學(xué)和社會(huì)學(xué)、心理學(xué)等諸多因素。在20世紀(jì)80年代，Robinson等就提出，腦內(nèi)參與情感調(diào)節(jié)的5-HT能神經(jīng)元和NE能胞于腦干，其軸突通過丘腦和基底節(jié)到達(dá)額葉皮質(zhì)，腦卒中病變累及上述部位可影響5-HT能神經(jīng)元和NE能神經(jīng)元及其通路，導(dǎo)致兩種遞質(zhì)水平降低而引起抑郁。Moller等利用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）間接估計(jì)了5-HT受體活性，研究發(fā)現(xiàn)在急性卒中后5-HT神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)代謝的異常，尤其在邊緣系統(tǒng)和中縫核5-HT代謝的顯著下降，可能與抑郁的發(fā)生相關(guān)。臨床上使用5-輕色胺再攝取抑制劑可緩解PSD的癥狀，進(jìn)一步支持PSD與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)下降有關(guān)的觀點(diǎn)。Terroni等根據(jù)MRI研究結(jié)果顯示病灶影響邊緣-皮質(zhì)-紋狀體-蒼白球-丘腦神經(jīng)環(huán)，尤其是前額葉腹側(cè)和背側(cè)扣帶回皮層、海馬、杏仁核等易產(chǎn)生PSD，且以左側(cè)為著，而這種情況未見于腦橋背部和小腦。說明前額葉背外側(cè)皮質(zhì)環(huán)路在情緒 的調(diào)節(jié)中起著重要作用，腦內(nèi)該區(qū)域白質(zhì)纖維連接的改變可能也會(huì)影響情緒調(diào)節(jié)過程。這與控制情感的神經(jīng)環(huán)路主要分布在額顳葉、邊緣系統(tǒng)和腦干腹部及其皮層下聯(lián)系纖維的研究結(jié)果相一致。有學(xué)者認(rèn)為，腦卒中"突如其來"的發(fā)生和其嚴(yán)重程度，使患者的工作和日常生活能力改變甚至喪失，導(dǎo)致患者心理應(yīng)激障礙、心理平衡失調(diào)，由此對抑郁癥的產(chǎn)生有一定的作用。
2 卒中后抑郁動(dòng)物模型的建立
有關(guān)卒中后抑郁的動(dòng)物模型的建立，近年來國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道多為復(fù)合模型即在卒中基礎(chǔ)上結(jié)合相應(yīng)應(yīng)激刺激構(gòu)建PSD模型。裘濤等[1]采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎后予以行為限制制作PSD大鼠模型，觀察大鼠自發(fā)改變，海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化。結(jié)果顯示：模型組大鼠水平運(yùn)動(dòng)得分、垂直運(yùn)動(dòng)得分、清潔動(dòng)作次數(shù)與假手術(shù)組比較顯著下降（P
3 針刺干預(yù)PSD大鼠的實(shí)驗(yàn)研究
卒中后抑郁患者不僅有精神障礙癥狀而且還存在肢體的活動(dòng)障礙，采用體針治療卒中后抑郁可以顯著促進(jìn)患者肢體的恢復(fù)，平衡患者臟腑的陰陽，調(diào)節(jié)患者氣血的虛實(shí)。龔燕等[13]采用單側(cè)頸總動(dòng)脈不全結(jié)扎聯(lián)合孤養(yǎng)和小劑量利血平皮下注射制備復(fù)合型PSD大鼠模型。觀察各組大鼠的行為學(xué)變化；利用熒光分光光度法測定各組大鼠大腦海馬區(qū)NE和5-HT含量。結(jié)果顯示，與正常組相比，模型組大鼠糖水消耗量和腦內(nèi)NE、DA含量均明顯下降。電針能使PSD大鼠糖水消耗量和腦神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA含量明顯增加。得到的結(jié)論是：電針治療PSD大鼠的機(jī)制可能與提高其海馬區(qū)5-HT和NE含量有關(guān)。孫培養(yǎng)等[14]選擇通督調(diào)神針法干預(yù)卒中后抑郁大鼠。結(jié)果：造模完成時(shí)，模型組和針刺組蔗糖水飲用量、水平及垂直運(yùn)動(dòng)得分、血漿中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量均較正常組降低，Zea Langa神經(jīng)行為學(xué)評分提高，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P
4 中醫(yī)藥物干預(yù)PSD大鼠的實(shí)驗(yàn)研究
中醫(yī)認(rèn)為卒中后抑郁屬于"中風(fēng)"與"郁證"范疇，由于受到軀體病殘的困擾，最終情緒抑郁。裘濤等[1]采用雙側(cè)頸總動(dòng)脈永久性結(jié)扎后予以行為限制制作PSD大鼠模型，隨機(jī)分為模型組、滌痰開竅解郁組、氟西汀組，并設(shè)假手術(shù)組，采用RP-HPLC-熒光檢測法測定大鼠海馬區(qū)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的變化，并觀察大鼠自發(fā)改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型組大鼠行為能力下降（P
5 西醫(yī)藥物干預(yù)PSD大鼠的實(shí)驗(yàn)研究
PSD的西醫(yī)藥物治療包括原發(fā)病、并發(fā)癥和抑郁癥的治療。患者因需同時(shí)服用治療腦卒中、高血壓或其他并發(fā)癥的藥物，故在選擇藥物時(shí)，應(yīng)選擇相互作用小的藥物，所以新型抗抑郁劑有一定優(yōu)勢，更適于神經(jīng)系統(tǒng)疾病所致繼發(fā)性抑郁的治療。趙立波等采用CUMS結(jié)合孤養(yǎng)建立抑郁模型，MCAO術(shù)建立卒中模型PSD模型組和氟西汀組大鼠先建立卒中模型后建立抑郁模型，腹腔注射相應(yīng)藥物進(jìn)行干預(yù)，連續(xù)給藥21d后，用酶聯(lián)免疫法和免疫組化SABC法檢測給藥后各組大鼠腦組織中5-HT，NE，NGF的表達(dá)。結(jié)果顯示與假手術(shù)組比較，抑郁模型組和PSD模型組大鼠腦組織中5-HT，NE，NGF表達(dá)均明顯降低（P
6 研究存在的問題及展望
綜上所述，國內(nèi)外學(xué)者在論述PSD發(fā)病的因素時(shí)各有側(cè)重，具體的發(fā)病機(jī)制尚未明確?，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)病是由多種原因通過多種機(jī)制所致，與心身疾病的生物-心理-社會(huì)醫(yī)學(xué)模式相一致，可能是神經(jīng)生物學(xué)因素和社會(huì)心理因素共同作用的結(jié)果。
目前，關(guān)于PSD的研究大多建立在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，制備的動(dòng)物模型主要以缺血性卒中為主，但卒中的發(fā)病類型包括出血性卒中和缺血性卒中，關(guān)于出血性卒中后抑郁動(dòng)物模型的制備相對較少，這方面的研究信息相對缺失。并且，一般情況下卒中后抑郁患者多合并高血壓病、血脂異常等基礎(chǔ)病，而這些在動(dòng)物模型身上無法一一體現(xiàn)；同時(shí)，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)造模、治療、取材的過程中，都有可能出現(xiàn)一些輕微的誤差，如取材的不完整性等。這些都有可能導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定的誤差，以至于影響實(shí)驗(yàn)的準(zhǔn)確性。
其次，關(guān)于卒中后抑郁治療方法頗多，有針灸、中醫(yī)藥物、西醫(yī)藥物等。腦卒中后抑郁屬于"中風(fēng)"與"郁證"范疇，運(yùn)用中醫(yī)藥物治療時(shí)，應(yīng)綜合分析患者實(shí)際病情，并概括患者分型，從而辯證論治。針灸療法治療卒中后抑郁一方面可以幫助患者殘肢的功能恢復(fù)，間接有利于患者抑郁狀態(tài)的改變，另一方面疏肝行氣、調(diào)和陰陽，又起到直接改善患者情緒的作用。西醫(yī)藥物治療PSD的治療原則是早期、單一藥物、綜合、個(gè)體化、長期系統(tǒng)用藥。目前運(yùn)用較為廣泛的是：三環(huán)類抗抑郁藥、5-HT再攝取抑制劑、NE再攝取抑制劑等，但西醫(yī)藥物的使用存在一定的副作用。
因此，尋求PSD的發(fā)病機(jī)制以及制備理想的PSD模型，尋找治療PSD有效的方法是目前亟待解決的問題，相信隨著分子生物學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展和西醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷介入，卒中后抑郁的發(fā)病機(jī)制研究正從多層次、多角度不斷深入。假以時(shí)日，肯定能提出卒中后抑郁的最佳治療方案。
參考文獻(xiàn)：
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關(guān)鍵詞：兒童孤獨(dú)癥；發(fā)病因素
1943 年Leo kanner 首次報(bào)道了11名自閉癥兒童，其主要表現(xiàn)是交流障礙、語言障礙、和刻板行為，又稱kanner三聯(lián)征[1]。在隨后的半個(gè)世紀(jì)以來，兒童自閉癥作為廣泛性發(fā)展障礙（Pervasive Development Disorder ，簡稱PDD） 的典型代表，受到了世界范圍的普遍關(guān)注和重視[2]。兒童孤獨(dú)癥是起病于嬰幼兒時(shí)期的一種嚴(yán)重的廣泛性發(fā)育障礙。特征為社會(huì)交往障礙、語言交流障礙和興趣范圍狹窄、重復(fù)或刻板動(dòng)作為主要臨床表現(xiàn)的一組行為綜合征[3]。是一種嚴(yán)重的、廣泛的社會(huì)影響和溝通技能損害。孤獨(dú)癥起病于嬰幼兒時(shí)期，癥狀通常在患兒12～18個(gè)月時(shí)就有表現(xiàn)[4]，但確診卻要在患兒24～36個(gè)月時(shí)才能做出，有個(gè)別的患者甚至到成人時(shí)才被診斷患有自閉癥[5]。
本癥多見于男孩，男女發(fā)病比例為4：1。根據(jù)全世界的統(tǒng)計(jì)，孤獨(dú)癥的發(fā)病率大約為萬分之五。近年來，各方面報(bào)道提示該病的發(fā)病率有上升的趨勢。該病起病早，病因復(fù)雜，癥狀特殊，目前該病尚無特效治療方法，但行為、營養(yǎng)、藥物、臍血單個(gè)核細(xì)胞移植[6]等等治療取得了較好的療效。
1 病因
兒童孤獨(dú)癥的病因目前尚無定論，可能是生物學(xué)因素與環(huán)境非生物學(xué)因素相互作用的結(jié)果。前者包括遺傳、神經(jīng)生物學(xué)、免疫、圍產(chǎn)期異常等因素。后者包括生化、飲食等因素。
1.1 生物學(xué)因素
1.1.1 遺傳因素 家系研究證實(shí)該病有家族聚集性.孤獨(dú)癥父母本身即為精神障礙的易患人群[7]。男性患者明顯多于女性。男；女約4：1。孤獨(dú)癥同卵雙生共患率在60%～92%范圍；異卵雙生共患率0%～10%；同胞再患概率3%～5%，較之普通人群高25～60倍，說明孤獨(dú)癥與遺傳因素密切相關(guān)。迄今為止的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥的發(fā)病與130多個(gè)基因相關(guān)，且分布于lO多條染色體[3]。
1.1.2 神經(jīng)生物學(xué)因素 生物學(xué)研究手段主要是基因研究。歸納有關(guān)孤獨(dú)癥眾多相關(guān)基因，主要在五個(gè)方面顯示出異常。較突出的是，突觸功能基因及突觸形成相關(guān)的基因，以及與突觸相關(guān)的一些細(xì)胞黏附分子基因。其中相當(dāng)部分與精神分裂癥、雙項(xiàng)情感障礙涉及的基因相同，提示這幾種疾病可能是一種與突觸發(fā)育、功能異常有關(guān)的一類疾病。有學(xué)者甚至對這幾種疾病的傳統(tǒng)界定提出了質(zhì)疑，認(rèn)為這些疾病不過是基于同一發(fā)病通路上的幾個(gè)不同層面。生物分子層面的分型將可能是一個(gè)新的趨勢。研究還提示，孤獨(dú)癥還和發(fā)育過程中神經(jīng)元遷移異常、神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂以及神經(jīng)細(xì)胞離子轉(zhuǎn)運(yùn)異常相關(guān)。這幾方面的分子機(jī)制還相互交叉，相互作用和影響來致病，即這些易感基因之間的關(guān)系并不是孤立的，而是錯(cuò)綜復(fù)雜的，是多個(gè)微效基因共同作用導(dǎo)致的病變。
1.1.3 免疫學(xué)因素 有人指出慢性病毒感染學(xué)說，認(rèn)為免疫缺失的個(gè)體，在胎兒或新生兒期增加病毒感染的幾率，易感染病毒引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，導(dǎo)致嬰兒孤獨(dú)癥。
1.1.4 圍產(chǎn)期異常因素 本癥患兒較多有圍生期腦損害史、腦電圖異常、神經(jīng)系統(tǒng)軟體征以及癲癇發(fā)作等。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，本癥患兒較多見腦室左顳角擴(kuò)大.提示患兒有顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)的病變，磁共振影像檢查還可見部分患兒腦蚓部發(fā)育不全，故認(rèn)為本癥可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)異常所致的功能障礙有關(guān)。
1.2 非生物學(xué)因素
1.2.1 生化因素 有人發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者可能與金屬代謝有關(guān)，有的患兒嚴(yán)重缺鋅，血漿內(nèi)內(nèi)啡呔水平與刻板運(yùn)動(dòng)有關(guān)。
1，2.2 飲食因素 科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)，兒童孤獨(dú)癥的發(fā)生和發(fā)展過程還與患兒過量食用酸性食物密切相關(guān)。正常情況下.幼兒的血液呈弱堿性，幼兒如過多食用酸性食品（高糖、高脂肪和動(dòng)物性蛋白食物等），其血液就會(huì)隨之酸化，使其機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡發(fā)生紊亂.呈現(xiàn)酸性體質(zhì)，并會(huì)漸進(jìn)性地出現(xiàn)一系列癥狀--手足發(fā)涼，易感冒，免疫力降低，?？摁[不止，皮膚易過敏和出濕疹，嚴(yán)重者則可因機(jī)體缺乏鉀、鈣、鎂、鋅等元素而影響大腦的發(fā)育及功能，導(dǎo)致記憶力和思維能力減退，甚至思維紊亂，以致產(chǎn)生輕微的精神異常表現(xiàn)。
1.2.3 環(huán)境因素 有人認(rèn)為孤獨(dú)癥患兒的成長環(huán)境中缺乏豐富和適當(dāng)?shù)拇碳?，沒有被教以社會(huì)行為，是該病發(fā)病的重要因素。長期處在單調(diào)環(huán)境中的兒童，會(huì)用重復(fù)動(dòng)作來進(jìn)行自我刺激，對外界環(huán)境就不感興趣。
2 診斷標(biāo)準(zhǔn)
依據(jù)美國嬰幼兒自閉癥診斷標(biāo)準(zhǔn)DSM-IV診斷。該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)自閉癥的3大主要臨床表現(xiàn)分為3項(xiàng)，其中社會(huì)交往項(xiàng)至少有2條，語言交流和行為活動(dòng)、興趣項(xiàng)至少各1條，相加后大于或等于6項(xiàng)者即可確診。
3 治療方法
隨著研究的不斷深入，目前提倡對孤獨(dú)癥應(yīng)及早綜合干預(yù)，以教育訓(xùn)練和行為矯正為主，輔助藥物治療，且這種治療須持續(xù)終生[8～10]。
當(dāng)前常用的治療方法有：藥物治療、行為治療、教育訓(xùn)練、行為干預(yù)
感覺統(tǒng)合訓(xùn)練、音樂療法、游戲治療、臍血單個(gè)核細(xì)胞移植治療、耳穴貼壓配合頭針治療、醒神開竅頭針療法、高壓氧治療、綜合干預(yù)等。
由于父母對嬰兒心理行為發(fā)育知識缺乏，使孤獨(dú)癥患兒不易早期發(fā)現(xiàn)，延誤早診斷，早治療。其實(shí)對自閉癥患兒來講，2～3歲的早期干預(yù)對預(yù)后影響十分顯著。但治療不及時(shí)，則會(huì)導(dǎo)致終生殘疾連自理能力都沒有。因此，如果懷疑存在自閉癥或其他發(fā)育問題的兒童，主動(dòng)出擊是制勝的重要法寶，家長應(yīng)積極尋求早期治療干預(yù)。且兒童自閉癥是一種慢性的終生疾病，它的癥狀不會(huì)隨年齡增長而消失，康復(fù)治療是一個(gè)漫長的過程，家長和醫(yī)護(hù)人員要有愛心、耐心和信心，接受有效的綜合治療和教育訓(xùn)練是完全可以改善預(yù)后的，千萬不可輕易中途放棄治療。
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關(guān)鍵詞：光遺傳；抑郁癥；抑郁小鼠模型
中圖分類號：F24文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2019.19.041
抑郁癥是一種會(huì)嚴(yán)重危害人類身心健康的精神疾病，是當(dāng)今社會(huì)中很常見的一種情緒障礙綜合征。抑郁癥患者會(huì)呈現(xiàn)出焦慮，自卑，厭世，心境低落等癥狀，重者甚至產(chǎn)生自殺傾向。隨著社會(huì)壓力的不斷增大和現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快，抑郁癥發(fā)病率也呈現(xiàn)快速上升的趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約13%-20%的人曾有過抑郁的體驗(yàn)，人群中的抑郁癥終生患病率更高達(dá)6.1%-9.5%之多。抑郁癥已然成為世界常見的疾病之一，研究降低其發(fā)病率的科學(xué)方法成為了迫在眉睫的事情。抑郁癥的生物學(xué)機(jī)制以及治療手段都需要進(jìn)一步的科學(xué)突破，近年來光遺傳學(xué)的快速發(fā)展，為我們提供了研究神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制的強(qiáng)有力工具。本研究利用光遺傳學(xué)技術(shù)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)來研究與抑郁癥發(fā)病相關(guān)的腦區(qū)，從而為抑郁癥發(fā)病機(jī)制理解及治療提供更好的幫助。
1抑郁癥
作為一種嚴(yán)重的精神疾病，科學(xué)界提出幾種抑郁癥的發(fā)病機(jī)制假說，包括幾點(diǎn)：
（1）神經(jīng)環(huán)路假說：該假說認(rèn)為抑郁癥是由多個(gè)腦區(qū)參與的，綜合調(diào)控發(fā)生的。負(fù)責(zé)情感，決斷，賞罰的腦區(qū)對抑郁癥的關(guān)系尤為密切。
（2）單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能低下假說：多巴胺，去甲腎上腺素和五羥色胺等單胺類物質(zhì)參與了精神活動(dòng)，情緒反應(yīng)，體溫調(diào)節(jié)等生理反應(yīng)。該假說認(rèn)為患者腦內(nèi)的單胺遞質(zhì)水平，即5-羥色胺，多巴胺和去甲腎上腺素神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能的低下導(dǎo)致了抑郁癥。
（3）神經(jīng)營養(yǎng)缺乏假說：在神經(jīng)發(fā)育過程中的生長因子對成年大腦的可塑性起著重要的作用。其中作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布最廣泛，含量最多的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的生長，分化和損傷修復(fù)功能起重要作用。
類似于舍曲林，帕羅西汀和氟西汀的藥物進(jìn)行的藥物治療和其他形式的治療手段是目前常見的抑郁癥治療方法，雖然這些治療方法的見效較快，但是由于抑郁癥具有高復(fù)發(fā)性和隱匿性，患者服用的不少藥物都有不良副作用。
2光遺傳學(xué)技術(shù)
光遺傳學(xué)，是將光敏感離子通道蛋白神經(jīng)元表達(dá)，并利用特定波長的光照激發(fā)從而實(shí)現(xiàn)對目標(biāo)對象精細(xì)調(diào)控的學(xué)科，即通過操縱神經(jīng)元來興奮或抑制靶細(xì)胞和靶器官。該技術(shù)可以對哺乳動(dòng)物大腦組織進(jìn)行無損傷的操控，它具有目的性強(qiáng)、精準(zhǔn)度高，細(xì)胞特異性強(qiáng)等特點(diǎn)。是由2005年Boyden等人證明光刺激綠藻視蛋白可以使神經(jīng)元產(chǎn)生應(yīng)答而發(fā)現(xiàn)的技術(shù)。近年來，光遺傳學(xué)在復(fù)雜的生物學(xué)機(jī)制探究，尤其是腦科學(xué)等領(lǐng)域的研究中得到了廣泛的應(yīng)用。2011年，NatureMethods將光遺傳學(xué)技術(shù)譽(yù)為了21世紀(jì)神經(jīng)生物學(xué)中最具影響力的技術(shù)。
光敏感蛋白在光遺傳研究中發(fā)揮著重要的作用，它是光遺傳學(xué)的主要工具，被發(fā)現(xiàn)于單細(xì)胞微生物如綠藻、單胞菌的視蛋白中。光敏感蛋白根據(jù)不同的效應(yīng)可以分為興奮性光敏感蛋白和抑制性光敏感蛋白兩種。視紫紅質(zhì)-2（ChR2）是目前最常用的興奮性光敏感蛋白，它在被藍(lán)光激活后，陽離子內(nèi)流使細(xì)胞去極化，產(chǎn)生動(dòng)作電位，提高興奮性。視紫紅質(zhì)（NpHR）是一種常見的抑制性光敏感蛋白，在被黃光激活后會(huì)使細(xì)胞膜超極化，從而抑制細(xì)胞的興奮。
光遺傳學(xué)技術(shù)自問世來，廣泛應(yīng)用于動(dòng)物行為研究，比如用光遺傳學(xué)技術(shù)使果蠅體內(nèi)的多巴胺大量釋放，在斑馬魚的軀體感覺神經(jīng)元的實(shí)驗(yàn)過程中，也發(fā)現(xiàn)光照可以使其產(chǎn)生逃避的游泳活動(dòng)等。在神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域尤其是精神類疾病等研究中的應(yīng)用也非常廣泛，可以用于研究焦慮，藥物成癮，恐懼和抑郁癥等領(lǐng)域。利用光遺傳學(xué)技術(shù)，有研究發(fā)現(xiàn)中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）的神經(jīng)元可以讓小鼠表現(xiàn)出糖水偏好減少和社交逃避等特征；光遺傳學(xué)刺激內(nèi)側(cè)前額葉（mPFC）可以讓“易感”小鼠產(chǎn)生抗抑郁的作用等結(jié)論，大量研究表明光遺傳學(xué)技術(shù)在抑郁癥研究中可以發(fā)揮重要的作用。
3光遺傳學(xué)探究抑郁癥發(fā)病實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)
3.1腦區(qū)選擇
（1）前額葉皮質(zhì)：前額葉皮質(zhì)（PFC）是指覆蓋大腦額葉前部表面的皮層結(jié)構(gòu)。在社會(huì)認(rèn)知的領(lǐng)域中，PFC對情緒認(rèn)知，社會(huì)推理，心理和決策推斷等問題產(chǎn)生了重要影響。現(xiàn)代研究表明，前額葉皮質(zhì)功能的異常與抑郁癥相關(guān)。
（2）中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）：中腦腹側(cè)被蓋區(qū)產(chǎn)生的多巴胺可能參與了抑郁癥的發(fā)生。對多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行特異性的激活或者抑制，可以較為明顯的影響實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的抑郁表現(xiàn)。
（3）伏隔核：伏隔核參與了獎(jiǎng)賞環(huán)路的組成，伏隔核的損傷與缺失行為的發(fā)生和發(fā)展有著必然關(guān)系?？茖W(xué)家們認(rèn)為慢性應(yīng)激是會(huì)導(dǎo)致抑郁癥發(fā)病的最主要的因素之一，會(huì)最終引起獎(jiǎng)賞系統(tǒng)GABA能神經(jīng)元受損。
（4）杏仁核：杏仁核與內(nèi)分泌調(diào)節(jié)和自主神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)有著非常密切的關(guān)系，因?yàn)樾尤屎擞锌赡苁菣C(jī)體的情緒整合中樞，可以將感覺信息投射到皮層、下丘腦和腦干諸核團(tuán)，形成意識水平的情緒反應(yīng)。
3.2前期準(zhǔn)備
選擇同批次相同重量的同齡成年小鼠共100只小鼠，其中對照組20只小鼠，實(shí)驗(yàn)組80只小鼠。實(shí)驗(yàn)組共分為16組，四種腦區(qū)，每種腦區(qū)又分別注射興奮性光敏感蛋白ChR2和抑制性光敏感蛋白NpHR，同一腦區(qū)注射相同的光敏感蛋白的小鼠又分為兩組進(jìn)行不同方式抑郁癥小鼠建模。對照組注射攜帶GFP的病毒載體。各組小鼠在相應(yīng)腦區(qū)注射相應(yīng)視蛋白后，按腦區(qū)分類將光纖分別埋入DP，MO，VTA，PFC四種腦區(qū)注射上方附近，術(shù)后對小鼠進(jìn)行單籠飼養(yǎng)，約3到4周后開始進(jìn)行行為學(xué)試驗(yàn)。3.3建立抑郁癥研究的模型
（1）糖水偏好模型。將各組小鼠放在一系列的溫和應(yīng)激之下，使其受到不可預(yù)知的刺激。這些刺激包括使小鼠挨餓，不定時(shí)潑灑冰水，束縛小鼠等等。在經(jīng)過三周的溫和刺激之后，觀察小鼠對糖水的偏好性并同對照組對比，小鼠對于糖水的偏好明顯降低，并同時(shí)出現(xiàn)攻擊力降低，毛色變差等現(xiàn)象。判斷為小鼠的缺乏，成功建立抑郁癥基礎(chǔ)模型。
（2）公鼠造模。經(jīng)過篩選，選擇進(jìn)攻能力較強(qiáng)的大鼠（大白），和進(jìn)攻能力很弱的小鼠（小黑）進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將小黑作為入侵鼠放在大白的籠子中，并讓他們進(jìn)行身體接觸，每天15分鐘左右。在每天其余時(shí)間內(nèi)將大白和小黑用帶小孔的透明隔板隔開，讓小黑可以看到聞到大白，從而對小黑造成心理陰影。十五天后，將大白盒小黑共同放入社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)箱中進(jìn)行社會(huì)交互實(shí)驗(yàn)，試驗(yàn)箱中分為了角落區(qū)和交互區(qū)。分別在交互區(qū)有大白和無大白的情況下，觀察小黑在角落區(qū)和交互區(qū)停留的時(shí)間多少，成功建立抑郁癥基礎(chǔ)模型。
3.4利用光遺傳學(xué)技術(shù)操縱興奮或抑制小鼠的腦區(qū)
分別用公鼠造模和糖水偏好兩種基礎(chǔ)模型得到的抑郁小鼠進(jìn)行光遺傳學(xué)操作實(shí)驗(yàn)。已注射光敏感蛋白的實(shí)驗(yàn)小鼠，可以在適合光刺激情況下興奮（ChR2）或抑制（NpHR）該腦區(qū)的神經(jīng)元，從而實(shí)現(xiàn)對該4個(gè)腦區(qū)的調(diào)控，探究相應(yīng)腦區(qū)的興奮或抑制對抑郁癥小鼠模型行為的影響。
將不同的抑郁癥建模方式得到的小鼠，選擇固定頻率對相應(yīng)腦區(qū)進(jìn)行光刺激一段時(shí)間，對于“公鼠造模模型實(shí)驗(yàn)組”，統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)小鼠在角落區(qū)和交互區(qū)停留的時(shí)間比例，對于“糖水偏好實(shí)驗(yàn)組”，觀察統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)小鼠對糖水的喜好程度，根據(jù)光刺激前后小鼠行為變化來推斷抑郁癥發(fā)病相關(guān)的腦區(qū)。
4總結(jié)與展望
[關(guān)鍵詞]脊髓損傷；細(xì)胞移植；治療
脊髓損傷（spinal cord injury，SCI）是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷，之前的治療方法主要是局限于藥物和物理治療來改善運(yùn)動(dòng)功能缺陷，人們先后試用了手術(shù)吻合、手術(shù)減壓、神經(jīng)移植、大網(wǎng)膜移植、藥物治療、局部冷凍、物理康復(fù)、以及應(yīng)用酶制劑來抑制和消除結(jié)締組織瘢痕等多種方法治療脊髓損傷，近年來的實(shí)驗(yàn)研究著眼于干細(xì)胞移植來逆轉(zhuǎn)不利于SCI軸突功能恢復(fù)的病理過程，從而減少脊髓功能喪失并促進(jìn)其功能恢復(fù)。
脊髓損傷修復(fù)的常用移植細(xì)胞
1骨髓基質(zhì)細(xì)胞（marrow stromal cells，MSCs）
MSCs的干細(xì)胞相似特點(diǎn)和多方向分化潛能在最近幾年引起了人們的注意。MSCs的優(yōu)點(diǎn)在于屬于自體同源移植，容易獲得和培養(yǎng)，通過髓內(nèi)或靜脈導(dǎo)入方法簡單，移植途徑有：（1）直接受損脊髓多靶點(diǎn)注射；（2）腰穿椎管內(nèi)植入：將擴(kuò)增的BMSCs移植于蛛網(wǎng)膜下腔，使之隨腦脊液到達(dá)病變部位；（3）靜脈移植：開放血腦屏障，將擴(kuò)增的BMSCs靜脈輸入，使之通過血腦屏障到達(dá)病變部位。MSCs能夠轉(zhuǎn)化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞可作為填充物填補(bǔ)損傷部位，定向再生為神經(jīng)細(xì)胞錨靠周圍組織完成上行下傳功能的重建，移植時(shí)創(chuàng)造抑制膠質(zhì)細(xì)胞再生、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞胞體存活、促進(jìn)自體神經(jīng)細(xì)胞再生的微環(huán)境。但是需要克服細(xì)胞融合、轉(zhuǎn)分化神經(jīng)細(xì)胞形態(tài)屬性缺失的問題。最近通過Luo Jian-dal大量的文獻(xiàn)調(diào)研顯示MSCs對運(yùn)動(dòng)性脊髓損傷的治療有較好的效果。MSCs及其分化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞含有促進(jìn)神經(jīng)再生的營養(yǎng)因子及其受體，有助于損傷的腦和脊髓組織的修復(fù)，抑制不利于神經(jīng)再生的瘢痕形成。Wu等[1]發(fā)現(xiàn)，將MSCs植入損傷的大鼠脊髓內(nèi)，通過增強(qiáng)組織修復(fù)可促進(jìn)損傷脊髓的再生，同時(shí)與對照組相比空腔明顯縮小。雖然移植后MSCs的數(shù)量逐漸減少，但不少治療組動(dòng)物仍顯示明顯的功能恢復(fù)。
2神經(jīng)干細(xì)胞（neural stemcells，NSCs）
根據(jù)LiWe等[2]的研究顯示，神經(jīng)干細(xì)胞在脊髓損傷的修復(fù)中具有重要作用，而神經(jīng)干細(xì)胞是干細(xì)胞的一種，干細(xì)胞是指同時(shí)兼具自我更新能力和產(chǎn)生分化細(xì)胞能力的一類細(xì)胞，這類細(xì)胞可經(jīng)培養(yǎng)進(jìn)行不定期分化并產(chǎn)生特化細(xì)胞。依據(jù)分化潛能的大小，可將干細(xì)胞分為三種類型：一是全能干細(xì)胞，此類細(xì)胞具有分化為完整個(gè)體的能力，如胚胎干細(xì)胞（ES）；二是多能干細(xì)胞，這類細(xì)胞具有分化為多種細(xì)胞組織的潛能，但不具備發(fā)育為完整個(gè)體的能力，如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；三是單能干細(xì)胞（也稱專能干細(xì)胞），這類干細(xì)胞只能向一種類型或密切相關(guān)的兩種類型的細(xì)胞分化，如神經(jīng)干細(xì)胞。
NSCs是一種未分化、多潛能、具有自我更新能力的細(xì)胞。目前已經(jīng)可以分離和體外培養(yǎng)NSCs使之分化為各種神經(jīng)細(xì)胞。有研究從鼠脊髓內(nèi)取出未成熟細(xì)胞經(jīng)培養(yǎng)后，移植到脊髓損傷大鼠斷裂的脊髓中，結(jié)果癱瘓鼠在2周后均能活動(dòng)，有些甚至恢復(fù)了站立和行走能力，這一研究成果引起人們對神經(jīng)干細(xì)胞移植治療脊髓損傷的廣泛興趣。
最近，有人開始研究應(yīng)用基因修飾的神經(jīng)干細(xì)胞移植治療SCI，并且在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了良好的效果?；蛐揎椀腘SCs不僅具有替代損失死亡的神經(jīng)元的作用，而且還可以大量分泌各種神經(jīng)營養(yǎng)因子以促進(jìn)神經(jīng)元的存活及軸突的再生。Blesch等應(yīng)用神經(jīng)營養(yǎng)因子NT23基因修飾神經(jīng)干細(xì)胞，移植入大鼠C3損傷SCI動(dòng)物模型中，2周后發(fā)現(xiàn)相對于未修飾的神經(jīng)干細(xì)胞移植組，NT23基因修飾組可見高水平的NGF及BDNF的分泌，以及有大量的感覺神經(jīng)投射形成，并且60%分化為神經(jīng)元，3%分化為膠質(zhì)細(xì)胞。當(dāng)前，定向分化誘導(dǎo)是NSCs應(yīng)用于臨床的一個(gè)關(guān)鍵問題?，F(xiàn)在體外或體內(nèi)對干細(xì)胞的定向誘導(dǎo)分化還沒有得到很好解決，細(xì)胞異質(zhì)性很高，分化程度不一，不能保證植入的NSCs按預(yù)想的途徑分化，影響了移植的效果。另外，NSC移植治療SCI需克服一個(gè)特殊的問題，即脊髓的神經(jīng)元有著較長的突起，植入的NSCs能否參與并形成功能性的神經(jīng)回路都尚待研究。
綜上所述，干細(xì)胞移植治療SCI有著巨大的發(fā)展?jié)摿?，需要分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、組織工程學(xué)及神經(jīng)生物學(xué)等多學(xué)科的密切配合和基礎(chǔ)研究的不斷深入。目前，隨著神經(jīng)科學(xué)的飛速發(fā)展，尤其是在細(xì)胞和分子水平上對SCI后繼發(fā)性損傷的病理機(jī)制研究的不斷深入，今后的研究方向?qū)⒅饕性谝韵聨讉€(gè)方面：①由于單一細(xì)胞移植效果各有利弊，我們應(yīng)該考慮聯(lián)合移植幾種細(xì)胞，或?qū)⒓?xì)胞移植與其它方法聯(lián)合應(yīng)用。②通過轉(zhuǎn)基因技術(shù)使移植細(xì)胞具有更多更有用的功能，加快NSC的定向誘導(dǎo)，分化及增殖的基因調(diào)控機(jī)制的研究，使之能盡快應(yīng)用于臨床。③設(shè)計(jì)良好的組織工程支架材料，使之具有更有利于移植細(xì)胞的搭載和再生軸突的定向生長的生物性能。相信不久的將來，細(xì)胞移植會(huì)在SCI的治療中發(fā)揮更大的作用。
參考文獻(xiàn)：
【關(guān)鍵詞】牽拉運(yùn)動(dòng)；保??；功用
在運(yùn)動(dòng)實(shí)踐中，人們發(fā)現(xiàn)牽拉運(yùn)動(dòng)后對快速進(jìn)入工作狀態(tài)，緩解運(yùn)動(dòng)后肌肉酸痛及消除疲勞有很大的功用。由于牽拉運(yùn)動(dòng)具有很多的保健功用，其越來越受到人們的重視。我國很多學(xué)者開始大量翻譯國外的牽拉運(yùn)動(dòng)的相關(guān)書籍，以期對我們的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練以及大眾健身起到指導(dǎo)作用。
1.牽拉運(yùn)動(dòng)概述
牽拉運(yùn)動(dòng)就是拉長肌肉和結(jié)締組織的練習(xí)，一般可以分為快速爆發(fā)式牽拉（動(dòng)力牽拉）和緩慢牽拉（靜力牽拉）練習(xí)，動(dòng)力牽拉時(shí)會(huì)有疼痛感，并且在準(zhǔn)備活動(dòng)不充分的時(shí)候容易拉傷肌肉，例如“踢腿”和“擺腿”等練習(xí)；靜力牽拉是使相關(guān)部位的肌肉、韌帶慢慢拉長至一定的程度（有輕微的疼痛感），一般不會(huì)超過關(guān)節(jié)伸展的限度，不易引起組織損傷，因此這種鍛煉效果較動(dòng)力牽拉好，如“壓腿”和“拉韌帶”等練習(xí) [1]。
1.1牽拉運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)
骨骼肌主要由肌腹和肌腱構(gòu)成。在骨骼肌中存在著本體感受器，肌梭和腱器官，能夠感受肌肉長度和張力的變化。
肌梭呈梭形，位于肌纖維之間并與肌纖維平行排列。肌梭內(nèi)含6～12根肌纖維，稱為梭內(nèi)?。患∷笸獾募±w維稱為梭外肌。分別接受γ神經(jīng)元和α神經(jīng)元支配。肌梭能夠感受肌肉長度變化或牽拉刺激。當(dāng)肌肉被拉長時(shí)，肌梭受刺激而產(chǎn)生興奮，沖動(dòng)經(jīng)感覺神經(jīng)傳到中樞，反射性的引起被牽拉的肌肉產(chǎn)生收縮。當(dāng)肌肉收縮時(shí)，肌纖維長度縮短，肌梭隨之縮短，于是消除了對肌梭的刺激，使傳入沖動(dòng)終止，肌肉舒張。腱器官分布在腱膠原纖維之間，與梭外肌纖維間呈串聯(lián)方式連接，是一種張力感受器。當(dāng)肌肉收縮張力增加時(shí)，腱器官受刺激發(fā)生興奮，反射性的引起肌肉舒張[2]。
肌梭和腱器官在機(jī)體進(jìn)行牽張運(yùn)動(dòng)的過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用，并且使得肌有內(nèi)部保護(hù)機(jī)制，能夠避免人體超出運(yùn)動(dòng)的極限[3]。
1.2牽拉運(yùn)動(dòng)的發(fā)展
早在上世紀(jì)80年代就有人提出牽拉運(yùn)動(dòng)的重要性，但是由于其與運(yùn)動(dòng)成績每有明顯的聯(lián)系，一直沒有引起重視。隨著體育運(yùn)動(dòng)的發(fā)展，牽拉運(yùn)動(dòng)的機(jī)理研究更加深入，人們也越來越對牽拉運(yùn)動(dòng)的保健功用產(chǎn)生重視。并有學(xué)者翻譯外文文獻(xiàn)以及自己研究編寫相關(guān)的圖書，如黃強(qiáng)民的《自我牽張》一書。
2.牽拉運(yùn)動(dòng)的保健功效
2.1運(yùn)動(dòng)前熱身避免運(yùn)動(dòng)損傷
研究表明在進(jìn)行了充分的運(yùn)動(dòng)前熱身后進(jìn)行牽拉練習(xí)的準(zhǔn)備活動(dòng)能夠有效地預(yù)防運(yùn)動(dòng)損傷[4-5]。在充分的熱身運(yùn)動(dòng)后，肌肉的粘滯性下降，再進(jìn)行牽拉練習(xí)不容易使得肌肉拉傷。在進(jìn)行了肌肉的牽拉練習(xí)以后，相關(guān)的神經(jīng)元被調(diào)動(dòng)起來，能夠使得機(jī)體更快地進(jìn)入工作狀態(tài)，有效地預(yù)防了運(yùn)動(dòng)中肌肉的拉傷。
2.2運(yùn)動(dòng)后預(yù)防肌肉酸痛與減緩疲勞
研究表明在運(yùn)動(dòng)結(jié)束以后進(jìn)行一定的牽拉練習(xí)可以有效地預(yù)防肌肉酸痛與減緩疲勞[6]。在運(yùn)動(dòng)結(jié)束以后，體內(nèi)會(huì)有一定的代謝產(chǎn)物的堆積，以機(jī)會(huì)產(chǎn)生一些肌肉細(xì)微的損傷，通過牽拉練習(xí)，可以加快代謝產(chǎn)物運(yùn)輸以及使得肌肉細(xì)微損傷不會(huì)產(chǎn)生粘連，從而對運(yùn)動(dòng)后的預(yù)防肌肉酸痛以及減緩疲勞有很大的作用。
2.3提高人體的柔韌素質(zhì)
柔韌素質(zhì)是指用力做動(dòng)作時(shí)擴(kuò)大動(dòng)作幅度的能力。良好的柔韌素質(zhì)對于人體完成一些體育動(dòng)作有很大的幫助作用。發(fā)展柔韌素質(zhì)能夠使得人體的運(yùn)動(dòng)能力得到更大的發(fā)揮。牽拉練習(xí)是提高人體柔韌素質(zhì)最有效的方法。目前主要有動(dòng)力性牽拉法、靜力性牽拉法以及PNF牽拉法。PNF牽拉法即本體感覺神經(jīng)肌肉促進(jìn)法，在康復(fù)方面的文獻(xiàn)也譯為促通療法。
2.4有益于青少年骨骼生長
高麗[7]，通過利用牽拉運(yùn)動(dòng)為主的運(yùn)動(dòng)處方對大學(xué)生進(jìn)行長期干預(yù)發(fā)現(xiàn)，牽拉運(yùn)動(dòng)對大學(xué)生身高、坐高、小腿長度均有一定的影響，對矮小身材大學(xué)生的身高增長具有實(shí)際意義，能夠切實(shí)改善大學(xué)生的身高狀況。通過牽拉運(yùn)動(dòng)可以刺激骨骼的發(fā)育，是的骨產(chǎn)生一系列的生理變化，從而長粗長長。
2.5對青少年體型產(chǎn)生影響
王紅梅等[8]，通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)靜力拉伸運(yùn)動(dòng)對大學(xué)生體型的三成分值具有影響，對男生的中胚層體型值、外胚層體型值有影響，使他們變大，但并不顯著：對女大學(xué)生的內(nèi)外胚層影響十分明顯，具有顯著性，使內(nèi)胚層值下降，外胚層值變高，也就是脂肪的相對含量變小，身體相對瘦高程度增加。
2.6對青少年體質(zhì)產(chǎn)生影響
王紅梅，劉堯[9]，通過采用動(dòng)靜力牽拉運(yùn)動(dòng)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其對改善男女大學(xué)生的柔韌和力量素質(zhì)效果明顯：動(dòng)靜力牽拉運(yùn)動(dòng)對改變女生體型的作用較大，增加了瘦體重，減少了體脂和身體各部位的放松維度。而且停止運(yùn)動(dòng)后也能持續(xù)很長一段時(shí)間。
3.總結(jié)
由以上牽拉運(yùn)動(dòng)的廣泛應(yīng)用可以看出，其保健功用受到了人們廣泛的關(guān)注。牽拉運(yùn)動(dòng)通過直接的提高人體的柔韌素質(zhì)，進(jìn)而產(chǎn)生很多有利于人們身體健康的保健作用。隨著人們對牽拉運(yùn)動(dòng)廣泛深入的研究，相信牽拉運(yùn)動(dòng)的更多的保健功用會(huì)被我們所發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用。
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>> 用于腦運(yùn)作分析的前向網(wǎng)絡(luò)樣本重組樹生成算法研究 基于三角構(gòu)成規(guī)則的加權(quán)有向網(wǎng)絡(luò)拓?fù)渖伤惴?適用于網(wǎng)絡(luò)漸進(jìn)傳輸?shù)亩喾直媛是€生成算法 全排列生成算法比較分析 KenKen問題的生成算法研究 曲線生成算法的文獻(xiàn)綜述 基于列生成算法的集裝箱班輪運(yùn)輸網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化 基于全卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的圖像縮略圖生成算法 傳感器網(wǎng)絡(luò)中一種基于編碼的MAC生成算法 數(shù)據(jù)庫關(guān)鍵詞檢索中候選元組集連接樹生成算法的研究 基于分類隨機(jī)算法的試卷生成算法研究 分析基于列生成算法的動(dòng)車組檢修計(jì)劃優(yōu)化 AOS自相似業(yè)務(wù)流等時(shí)幀生成算法的Matlab仿真分析 關(guān)于傳統(tǒng)空間緩沖區(qū)生成算法的分析 基于Bresenham的直線快速生成算法 題庫系統(tǒng)中試卷生成算法的改進(jìn) 一種可用于腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)分析的有向網(wǎng)絡(luò)分解算法 形式概念演化生成算法 MPI通信代碼自動(dòng)生成算法 一種啟發(fā)式雙代號網(wǎng)絡(luò)圖自動(dòng)生成算法 常見問題解答 當(dāng)前所在位置：l.（Xie Qin. Framework of Brain Information Processing[Z].[2013-10-21]. .）
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（通訊作者：謝勤）
作者簡介
謝勤（1982-），男，A南理工大學(xué)碩士，中國神經(jīng)科學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員，工程師，近年在亞組委信息技術(shù)部完成核心信息系統(tǒng)――計(jì)時(shí)記分和成績處理系統(tǒng)項(xiàng)目實(shí)施管理方面的工作，其中計(jì)時(shí)記分系統(tǒng)投資一億。主要研究方向?yàn)橛?jì)算機(jī)科學(xué)與工程、人工智能、神經(jīng)生物學(xué)。
作者單位
1.廣州市科技和信息化局 廣東省廣州市 510000
2.第16屆亞運(yùn)會(huì)組委會(huì)信息技術(shù)部 廣東省廣州市 510000
3.廣州生產(chǎn)力促進(jìn)中心 廣東省廣州市 510000
4.廣州市科學(xué)技術(shù)信息研究所 廣東省廣州市 510000
5.廣州市科技創(chuàng)新委員會(huì) 廣東省廣州市 510000
通訊作者：梁濤
【摘要】 孤獨(dú)癥譜系障礙是一種起始于嬰幼兒早期的嚴(yán)重危害兒童身心的發(fā)育障礙性疾病，據(jù)各國報(bào)道，患病率有增加趨勢。目前該病病因尚不明確，但早期診斷早期治療對這類兒童的預(yù)后有極其重要的影響。本文從臨床危險(xiǎn)因素、分子生物學(xué)研究、神經(jīng)心理研究方面對其病因?qū)W研究進(jìn)行綜述，以期提高對該病的認(rèn)識，達(dá)到早診、早治、提高患兒生存質(zhì)量的目的。
【關(guān)鍵詞】 孤獨(dú)癥譜系障礙； 病因?qū)W
孤獨(dú)癥譜系障礙（autistic spectrum disorder，ASD）是一組以交流、語言障礙和行為異常為特征的發(fā)育障礙性疾病。包括兒童孤獨(dú)癥（autism）、阿斯伯格綜合征（Asperger syndrome,AS）、未分類的廣泛性發(fā)育障礙（pervasive developmental disorder not otherwise specified,PDD-NOS）、雷特綜合征（Rett syndrome,RS）和兒童瓦解性精神障礙（children disintegrative disorder,CDD）等。其中以兒童孤獨(dú)癥和阿斯伯格綜合征最為常見。目前盡管各國患病率的報(bào)道不一，但ASD患病率顯著上升的趨勢卻是相同的。該病的病因尚不明確，大量的研究證實(shí)，ASD是由諸多發(fā)病因素導(dǎo)致的疾病。各國學(xué)者對其遺傳、神經(jīng)心理、腦器質(zhì)性改變、孕產(chǎn)期疾病、生化等單因素或多個(gè)因素進(jìn)行了大量研究，本文從臨床危險(xiǎn)因素、分子生物學(xué)研究、神經(jīng)心理研究方面對其病因?qū)W研究作一綜述。
1 臨床危險(xiǎn)因素相關(guān)研究
1.1 遺傳易感性 雖然孤獨(dú)癥確切的病因仍未清楚，但已證實(shí)遺傳因素在發(fā)病中起重要作用，這一觀點(diǎn)已被廣泛接受。孤獨(dú)癥的遺傳特性最初由雙生子家系研究所證實(shí)，單卵雙生子同病率約為36%～95%，而雙卵雙生子同病率則只有0～23%；同胞間的同病率約為2%～4%，明顯高于一般人群。國內(nèi)有調(diào)查顯示，孤獨(dú)癥患兒家族史陽性率為22.82%［1］。丹麥學(xué)者對該國1978～1999年確診的698例孤獨(dú)癥的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患兒父母有精神病史的占17% ［2］。
1.2 孕期及圍生期高危因素 國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒在產(chǎn)前、產(chǎn)中及新生兒期存在高危因素的明顯高于普通群體，考慮可能因胚胎發(fā)育異?；蛉毖醯仍斐尚律鷥耗X部神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常或損害，導(dǎo)致了孤獨(dú)癥的發(fā)生。周家秀等［3］研究發(fā)現(xiàn)，在患者母孕期，出現(xiàn)較多的服藥、情感障礙、先兆流產(chǎn)等不良情況，而分娩時(shí)剖宮產(chǎn)、臍帶繞頸、異常分娩等高危因素較為常見，還發(fā)現(xiàn)父母生育年齡過大與患兒交往能力及自理能力缺陷相關(guān)。但高危因素與孤獨(dú)癥的因果關(guān)系是有爭議的，有人指出高危因素并沒有特異性，不存在一對一的關(guān)系；有人認(rèn)為高危因素可能通過增強(qiáng)早已存在的遺傳易感性，使具有孤獨(dú)癥的個(gè)體易于發(fā)??；有人認(rèn)為高危因素有時(shí)可使完全正常的胎兒直接發(fā)展成孤獨(dú)癥患者。但無論哪一種假設(shè)，都無可否認(rèn)高危因素對孤獨(dú)癥發(fā)病的重要影響。
1.3 患兒頭圍改變 在過去的十幾年研究觀察到，90%的2～4歲孤獨(dú)癥兒童腦容積較同齡正常兒增大18%，其頭圍偏大不是在出生時(shí)，而是在腦發(fā)育早中期出現(xiàn)急劇增長現(xiàn)象，在以后的成長過程中速度明顯慢下來，到了青春期其腦皮質(zhì)厚度明顯低于正常兒童，小腦蚓部也小于同齡正常兒。有學(xué)者推測，其原因是由于患兒調(diào)控發(fā)育的基因異常使神經(jīng)發(fā)育超出正常過程，腦發(fā)育后期存留了過多神經(jīng)元、軸索和突觸的非線性相互作用的結(jié)果［4］。
1.4 營養(yǎng)相關(guān)因素 有研究發(fā)現(xiàn)，營養(yǎng)相關(guān)因素與ASD密切相關(guān)。Bell JG等報(bào)道ASD患兒血漿中長效多聚不飽和脂肪酸明顯降低，Peet M等也發(fā)現(xiàn)ASD患兒存在基因水平的多聚不飽和脂肪酸代謝困難。另有研究發(fā)現(xiàn)，患者尿中有不正常的肽段，是蛋白質(zhì)沒被徹底分解成氨基酸而形成的，其主要成分為酪蛋白和谷蛋白，由此推測過量的酪蛋白和谷蛋白通過消化道進(jìn)入血液，穿過血腦屏障進(jìn)入大腦時(shí)，引起自身免疫反應(yīng)，對大腦直接造成損傷。鑒于近20年以來孕婦及兒童接受日光照射減少并ASD發(fā)病增加，部分學(xué)者提出維生素D與ASD相關(guān)的假說［5］。尚有部分學(xué)者提出胰泌素受體系統(tǒng)對與神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的社會(huì)行為相關(guān)，和載脂蛋白、補(bǔ)體系統(tǒng)可能參與腦細(xì)胞凋亡的觀點(diǎn)。至于營養(yǎng)相關(guān)因素與ASD有無直接相關(guān)，及前者是后者的伴隨現(xiàn)象還是病因，尚不十分確切，有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。
1.5 五羥色胺（5-HT） 約1/3的ASD患者存在高5-HT血癥，血液中5-HT濃度水平的變化與患者認(rèn)知功能的受損程度顯著相關(guān)，5-HT濃度愈高則認(rèn)知功能受損愈嚴(yán)重。有研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥患兒的齒狀核、丘腦、皮質(zhì)通路存在5-HT合成異常。非孤獨(dú)癥兒童的5-HT合成能力在5歲前比成人強(qiáng)2倍，5歲后降到成人水平；而孤獨(dú)癥兒童的這一能力在2～15歲期間一直逐漸增強(qiáng)并達(dá)到成人的1.5倍［6］。
1.6 腦影像學(xué)改變 ASD兒童的腦結(jié)構(gòu)影像多表現(xiàn)正常，部分患兒常規(guī)CT、MRI檢查顯示腦室擴(kuò)大、基底節(jié)異常、小腦發(fā)育不良、腦干變小等。在腦功能影像方面，葉濱賓等［7］用功能磁共振（fMRI）檢查發(fā)現(xiàn)孤獨(dú)癥患者有廣泛的額葉、頂葉及相關(guān)視覺區(qū)的異常，小腦-下丘腦-皮質(zhì)通路、杏仁核活動(dòng)、腦區(qū)域間傳遞連接通路也存在異常，皮質(zhì)語言系統(tǒng)中各功能區(qū)域之間的連結(jié)也較正常人弱。鄒小兵等［8］應(yīng)用磁共振波譜（MRS）對孤獨(dú)癥患兒額葉和小腦蚓部的波譜進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)患兒額葉皮質(zhì)、小腦蚓部存在神經(jīng)元丟失或功能下降，其嚴(yán)重程度與語言障礙、認(rèn)知障礙等表現(xiàn)相關(guān)，及小腦蚓部存在細(xì)胞膜的代謝異常、髓鞘發(fā)育不良，女童患兒小腦的代謝率低于男童患兒或神經(jīng)元的丟失更嚴(yán)重，性別差異可隨年齡的增長有所改善。因此，有學(xué)者認(rèn)為，孤獨(dú)癥是一種器質(zhì)性疾病，以行為障礙的方式表現(xiàn)之［9］。
2 分子生物學(xué)研究
起初的研究發(fā)現(xiàn)，孤獨(dú)癥存在染色體異常，繼而通過連鎖分析法更加深入探討了相關(guān)基因的作用。迄今已明確的伴有孤獨(dú)癥表型的單基因遺傳病有脆性X綜合癥、Rett綜合癥、Angelman綜合癥、結(jié)節(jié)性硬化癥等。對于ASD神經(jīng)生物學(xué)的研究，集中在突觸可塑性上，認(rèn)為樹突的發(fā)育異?？赡軐?dǎo)致孤獨(dú)癥的發(fā)生。Durand CM等［10］發(fā)現(xiàn)部分患者的部分位點(diǎn)的點(diǎn)突變，從而導(dǎo)致22q13.3微缺失綜合征，產(chǎn)生語言和社交障礙。Buxbaum JD等［11］發(fā)現(xiàn)新的基因Pten異常，Pten作為一種抑癌基因通過對PI3K/AKT通路的異常激活，可引起細(xì)胞腫脹，臨床表現(xiàn)為大頭的特征。何文等［12］發(fā)現(xiàn)DAT1 440bp等位基因和基因型480/440bp可能在孤獨(dú)癥的發(fā)病機(jī)制中起著一定的作用。近年較多研究者開始關(guān)注基因拷貝數(shù)差異（copy number variants,CNVs）的研究，CNVs是指一個(gè)重要的人類基因組可塑性，表現(xiàn)為個(gè)體間的拷貝數(shù)差異。目前發(fā)現(xiàn)在人類基因組中至少存在1447個(gè)CNVs區(qū)域，這些結(jié)構(gòu)上的變化在很大程度上構(gòu)成了個(gè)體間遺傳上的差異。目前雖然發(fā)現(xiàn)很多與孤獨(dú)癥有關(guān)的基因，但這些基因是如何導(dǎo)致孤獨(dú)癥的發(fā)生仍然未知，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。
3 神經(jīng)心理研究
關(guān)于ASD神經(jīng)心理機(jī)制的研究主要有社會(huì)腦假說（social brain hypothesis）、心靈理論（theory of mind,ToM）障礙和鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)（mirror neurons system,MNS）功能異常。
3.1 社會(huì)腦假說 “社會(huì)腦假說”認(rèn)為,人類大腦存在一個(gè)旨在認(rèn)識和理解對方表情的功能區(qū)，在社會(huì)交往中人會(huì)通過核中樞迅速處理與他人相互作用的各種信息。人類大腦承擔(dān)著適應(yīng)環(huán)境的重大責(zé)任,尤其是在社會(huì)交往中負(fù)責(zé)對自我和他人的心理狀態(tài)進(jìn)行歸因，即社會(huì)認(rèn)知能力。社會(huì)腦一般指新皮質(zhì)，ASD患者在此功能區(qū)中發(fā)現(xiàn)異常，這一假說已為大量腦功能成像及腦損傷研究所證實(shí)［7,13］。越來越多的研究認(rèn)為ASD是一種共情缺陷的癥狀。ASD通常表現(xiàn)社會(huì)腦相關(guān)區(qū)域的低激活，這與“共情”功能缺陷有關(guān)，是患者情緒共享困難的生物原因。基于此，Baron-Cohen提出ASD“極端男性化大腦”理論，認(rèn)為ASD處于與系統(tǒng)化相關(guān)認(rèn)知體系的最高端，但同時(shí)處于共情化相關(guān)能力的最低端，從而表現(xiàn)出共情缺陷。
3.2 心靈理論（theory of mind,ToM） 正常兒童的ToM在2～3歲左右開始形成。ToM是對對方行為的目的、意圖、知識、信念、推理、思考、疑惑、愛好等進(jìn)行理解判斷。在人類，該能力則體現(xiàn)在社會(huì)認(rèn)知方面，基于此，研究者們把ToM與執(zhí)行功能、語言的發(fā)展、親社會(huì)行為以及情感機(jī)能等方面聯(lián)系起來。ToM可分為譯碼和推理兩個(gè)過程，譯碼過程是利用直接可獲得的顯著信息對他人心理狀態(tài)進(jìn)行譯碼，以大腦右半球的眶額/內(nèi)側(cè)顳葉的神經(jīng)回路為基礎(chǔ)；推理過程是推理用以解釋或預(yù)言他人行為心理狀態(tài)的過程，以左腦內(nèi)側(cè)前額葉區(qū)域?yàn)榛A(chǔ)。諸多研究表明，ASD個(gè)體存在ToM能力缺陷，無論是高功能兒童、低功能兒童還是學(xué)者，他們在運(yùn)用ToM譯碼和推理時(shí)都具有困難，在通過各種不同的ToM任務(wù)中存在困難，都不能適應(yīng)日常生活，是一種特殊的認(rèn)知神經(jīng)損傷［14,15］。TOM的失調(diào)可以解釋孤獨(dú)癥的社會(huì)交流缺陷，通過調(diào)整ASD患者的心理狀態(tài)，可幫助提高他們的社交能力。目前，研究者試圖通過更多的實(shí)驗(yàn)研究，來了解與ToM相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)的特性問題，然后運(yùn)用這些特性建構(gòu)與孤獨(dú)癥有關(guān)的心理損傷理論，從而幫助ASD患者走出困境。
3.3 鏡像神經(jīng)元系統(tǒng)（mirror neurons system,MNS）功能研究 近年來，隨著人類大腦中MNS的發(fā)現(xiàn)，對這一系統(tǒng)的研究已構(gòu)成神經(jīng)生物學(xué)和認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)最豐富的領(lǐng)域之一。在最初的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)猴子觀察對象并操作相同動(dòng)作時(shí)腦右半球的眶回或眶額葉區(qū)域的神經(jīng)元被激活，稱此區(qū)域神經(jīng)元為“鏡像神經(jīng)元（mirror neurons）”。隨著fMRI的進(jìn)一步研究顯示，人類MNS區(qū)域定位在大腦額下回島蓋部（包括Broca區(qū)）和喙后頂葉皮層，是更高級的視覺處理區(qū)和運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的橋梁，它不僅與手的動(dòng)作有關(guān)，還與其他不同的動(dòng)作有關(guān)，還有可能是眼的運(yùn)動(dòng)和更高水平的抽象過程，功能主要包括言語、模仿、心靈理論、共情以及由此所涉及的社會(huì)認(rèn)知功能，而ASD的MNS功能激活異常和功能低下，導(dǎo)致了一系列相關(guān)的社會(huì)認(rèn)知功能的損害。大量的研究從不同角度為此學(xué)說提供了依據(jù)［16～19］。
綜上所述，ASD的病因迄今雖尚未明確，但其與諸多因素相關(guān)，在臨床上可以為研究者提供一些線索，從而能盡早發(fā)現(xiàn)ASD，使其能早期得到干預(yù)，提高生存質(zhì)量。相信隨著各國學(xué)者對該病不斷深入的研究，ASD的病因及有效矯治方法會(huì)越來越明朗。
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【關(guān)鍵詞】 抑郁癥； 神經(jīng)內(nèi)分泌； 細(xì)胞因子； 研究進(jìn)展
【Abstract】 Depression is a common and frequently-occurring disease in psychiatry，it involves multiple mechanisms.Clinical studies agree that the onset of depression involves the neuroendocrine changes，and the changing of some neurotransmitters can be used as the symbol of neurobiology in depression.Cytokines are becoming a hot spot of research at present，most of the researches have shown the relationship between cytokines and depression，but the specific mechanism needs further research.This paper reviewed the research progress of neuroendocrine and cytokines in depression.
【Key words】 Depression； Neuroendocrine； Cytokines； Research progress
First-author’s address：Lanzhou University，Lanzhou 730000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.34.043
隨著現(xiàn)代生活節(jié)奏的加快及激烈的市場競爭，罹患抑郁癥的人群日漸增多。抑郁癥是一種常見的心境障礙，不僅表現(xiàn)為情緒低落、興趣缺乏和缺失，還可伴有許多不適軀體癥狀。具有高患病率、高復(fù)l率、高致殘率，低識別率、低治療率等特點(diǎn)。因其治愈難，反復(fù)發(fā)作，為社會(huì)及家庭帶來了沉重的負(fù)擔(dān)。北京的一項(xiàng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，北京社區(qū)15歲以上的人群當(dāng)中，抑郁癥終身患病率為6.87%，調(diào)查時(shí)點(diǎn)患病率3.31%，以此推算，北京地區(qū)正在患抑郁癥的人數(shù)可能達(dá)到30萬[1]。且患病率不斷上升，有年輕化傾向，目前青少年因自殺死亡率占第一位。而且根據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查，世界上10%～15%的人會(huì)經(jīng)歷一次抑郁發(fā)作。目前抑郁癥造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)已經(jīng)位于世界重大疾病的第四位，預(yù)測到2020年可能上升為僅次于心臟病的第二大負(fù)擔(dān)疾患[2-3]。因此有效根治抑郁癥，并對高風(fēng)險(xiǎn)人群早識別、早干預(yù)迫在眉睫。研究抑郁癥的發(fā)病機(jī)制則成為當(dāng)前心身醫(yī)學(xué)界的熱點(diǎn)，為此取得了不少成果。研究表明抑郁癥涉及多系統(tǒng)、多機(jī)制發(fā)病，包括遺傳、環(huán)境、心理社會(huì)因素、生物化學(xué)、神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)分泌、免疫等諸多方面，但其具體發(fā)病機(jī)制目前尚未完全明確。本文針對抑郁癥神經(jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子的研究做一綜述。
1 神經(jīng)內(nèi)分泌的研究
1.1 非單胺神經(jīng)遞質(zhì)與抑郁癥 20世紀(jì)下半葉的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥是由神經(jīng)遞質(zhì)降低而導(dǎo)致的，公認(rèn)的說法是，單胺類遞質(zhì)系統(tǒng)是誘發(fā)抑郁癥的重要影響因素[4]。大量研究發(fā)現(xiàn)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括五-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）及其受體[5]。許大劍等[6]通過中樞神經(jīng)遞質(zhì)分析系統(tǒng)對302例抑郁癥患者腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行研究分析，發(fā)現(xiàn)五-羥色胺（5-HT）和多巴胺（DA）、乙酰膽堿（Ach）與去甲腎上腺素（NE）均顯著正相關(guān)，推斷抑郁癥患者存在著腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)對平衡的失調(diào)，而不僅僅是某種或某些神經(jīng)遞質(zhì)的低下或亢進(jìn)。因此，目前臨床上所應(yīng)用的大多數(shù)抗抑郁藥是通過減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)單胺類遞質(zhì)的破壞，增加突觸間隙內(nèi)的濃度，從而調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)平衡的方式來提高情緒的。
單胺假說及受體假說的提出對抑郁癥發(fā)病機(jī)理具有一定的臨床意義，而且對此的研究也較多，然而單胺遞質(zhì)的功能失調(diào)難以解釋全部抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，例如有些抗抑郁劑并不作用于單胺能神經(jīng)系統(tǒng)。目前研究最關(guān)注的是非單胺神經(jīng)遞質(zhì)，主要的非單胺神經(jīng)遞質(zhì)有氨基酸、神經(jīng)肽、神經(jīng)激肽等。受關(guān)注的氨基酸有谷氨酸（Glu）、γ-氨基丁酸（GABA）、活性甲硫氨酸等。
谷氨酸（Glu）是中樞神經(jīng)的興奮性氨基酸，在腦組織的含量很高，與其谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸受體在抑郁癥發(fā)生中起重要作用。Sanacora等[7]中提到大量的模型數(shù)據(jù)表明，不同類型的環(huán)境壓力能夠增強(qiáng)大腦邊緣或皮質(zhì)區(qū)域谷氨酸的釋放或傳遞，從而通過誘導(dǎo)樹突，減少突觸等結(jié)構(gòu)效應(yīng)產(chǎn)生抑郁。國內(nèi)學(xué)者對先前的大量研究總結(jié)出抑郁癥是一慢性疾病，長期的應(yīng)激刺激會(huì)引起繼發(fā)性的谷氨酸堆積，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性死亡，并且相應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)元的損傷、死亡必然導(dǎo)致情感、認(rèn)知、記憶功能障礙[8]。
γ-氨基丁酸（GABA）為腦內(nèi)主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，其在神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)內(nèi)濃度很高，可直接從胞質(zhì)釋放到突觸間隙發(fā)揮作用。Sanacora等[9]早期研究表明GABA缺陷會(huì)產(chǎn)生抑郁相關(guān)表現(xiàn)，他用磁共振質(zhì)子波譜測定了抑郁癥患者腦內(nèi)GABA濃度，顯示患者組枕葉皮質(zhì)GABA濃度較正常人明顯偏低，經(jīng)過5-HT再攝取抑制劑治療后枕葉皮質(zhì)GABA濃度明顯上升。M?hler[10]通過總結(jié)大量的研究也證明了這一觀點(diǎn)，并提出GABAA和GABAB將會(huì)利用γ-氨基丁酸在形成抑郁過程中發(fā)揮的病理生理機(jī)制成為新一代抗抑郁藥。
神經(jīng)肽Y（NPY）是一種廣泛存在于中樞和外周并維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的激素，與神經(jīng)內(nèi)分泌、情緒、行為、減壓等多種生理功能的調(diào)節(jié)息息相關(guān)。Ozsoy等[11]學(xué)者研究40例門診抑郁、焦慮患者及正常人群治療前后血清神經(jīng)肽Y的水平，結(jié)果顯示患者組治療前血清神經(jīng)肽Y水平較低，經(jīng)過抗抑郁治療后水平升高或恢復(fù)正常。這一發(fā)現(xiàn)說明了應(yīng)用抗抑郁藥物干預(yù)治療能夠逆轉(zhuǎn)NYP舛鵲謀浠，說明了神經(jīng)肽Y參與了抑郁癥的病理生理過程。然而在此研究卻發(fā)現(xiàn)應(yīng)用氟西汀和舍曲林的患者組NPY無明顯變化，西酞普蘭和文拉法辛組NPY明顯升高。而且只有抑郁組患者在治療后NPY升高，焦慮組無明顯變化，因此這一結(jié)論仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。
神經(jīng)激肽（包括p物質(zhì)）最初被認(rèn)為參與了疼痛的調(diào)節(jié)，近年來研究得知p物質(zhì)（SP）是受體內(nèi)源激動(dòng)劑，給予SP可導(dǎo)致動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)，且可被NK1受體拮抗劑所拮抗。Blier等[12]發(fā)現(xiàn)SP能引起正常人產(chǎn)生與抑郁癥病人相似的情緒，導(dǎo)致睡眠和神經(jīng)內(nèi)分泌的改變。在臨床上重癥抑郁癥患者血漿SP的循環(huán)水平升高，抗抑郁劑治療會(huì)使之含量恢復(fù)正常。其他學(xué)者通過對抑郁癥患者抗抑郁治療前后得出血漿P物質(zhì)的變化與HAMD總分值的減分率呈顯著正相關(guān)，得出血漿P物質(zhì)水平改變可能是抑郁癥病理生理的環(huán)節(jié)之一[13]，以上研究說明神經(jīng)肽系統(tǒng)也可能成為新的抗抑郁治療的靶點(diǎn)。
1.2 內(nèi)分泌與抑郁癥 神經(jīng)內(nèi)分泌功能主要包括下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）、下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）、下丘腦-垂體-性腺軸（HPG）。三大下丘腦-垂體-終末器官系統(tǒng)的功能失調(diào)就會(huì)引起抑郁癥狀。主要表現(xiàn)在下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）功能亢進(jìn)，這與HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)障礙有關(guān)[14]。Pariante等[15]對此作出了相關(guān)研究，抑郁癥患者CRH過度分泌，使血液、腦脊液及代謝物中CRH增高，導(dǎo)致CRH受體下調(diào)，從而造成分泌過多的CRH失去了作用位點(diǎn)，致使CRH在體內(nèi)惡性循環(huán)地持續(xù)升高，最終產(chǎn)生抑郁癥狀。是抑郁癥導(dǎo)致了HPA軸功能亢進(jìn)還是HPA軸亢進(jìn)產(chǎn)生抑郁癥，該學(xué)者對此作出解釋：HPA軸亢進(jìn)不是抑郁癥的發(fā)展結(jié)果，這一持久的神經(jīng)生物學(xué)表現(xiàn)將會(huì)易感抑郁。同時(shí)也就解釋了在長期的過早的生活壓力下的人群容易罹患抑郁癥的原因。此外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥下丘腦-垂體-甲狀腺軸同樣存在功能失調(diào)，表現(xiàn)為促甲狀腺激素（TSH）對促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的反饋不敏感，而并非甲狀腺功能異常導(dǎo)致甲狀腺激素的分泌不足。甲狀腺功能與情緒密切相關(guān)，甲狀腺功能低下可出現(xiàn)情緒低落等與抑郁癥相似的癥狀，還有學(xué)者研究抑郁癥患者下丘腦-垂體-性腺軸的活性是下降的[15-16]。目前認(rèn)為雌激素可能是通過5-HT系統(tǒng)發(fā)揮抗抑郁作用的，雌激素與中樞受體結(jié)合可增強(qiáng)突觸后5-HT能效應(yīng)，增加5-HT受體數(shù)量和神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)及吸收。雌激素水平的下降會(huì)引起中樞神經(jīng)內(nèi)5-HT濃度及活性下降，從而產(chǎn)生抑郁。
另外國內(nèi)外一些研究得出血脂代謝異常與抑郁癥的發(fā)生及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Lehto等[17]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清總膽固醇及高密度脂蛋白下降，且下降水平與自殺行為有關(guān)。后續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)低血清高密度脂蛋白膽固醇水平與抑郁癥發(fā)病時(shí)間負(fù)相關(guān)，發(fā)病時(shí)間越長血清高密度脂蛋白水平越低，而且罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)越高[18]。國內(nèi)學(xué)者王相蘭等[19]研究得出低血清總膽固醇水平可能是抑郁癥患者出現(xiàn)自殺行為的危險(xiǎn)因素。但國外學(xué)者Fiedorowicz等[20]認(rèn)為低血清膽固醇水平和抑郁癥自殺風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，研究結(jié)果尚存在爭議，這需要筆者在以后的研究中進(jìn)一步證實(shí)。
2 細(xì)胞因子的研究
越來越多的證據(jù)表明抑郁癥的發(fā)生與免疫因素存在著密切的聯(lián)系，抑郁癥往往伴隨有免疫功能的失調(diào)和炎癥應(yīng)答系統(tǒng)的激活。免疫反應(yīng)包括高水平的促炎細(xì)胞因子、急性期蛋白、趨化因子和細(xì)胞粘附分子[21]，而細(xì)胞因子成為了目前研究的熱點(diǎn)。
細(xì)胞因子是免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞分泌的生物活性蛋白，在創(chuàng)傷、炎癥、感染和免疫改變時(shí)激活，參與受損組織的修復(fù)和體內(nèi)平衡的恢復(fù)。它們充當(dāng)細(xì)胞之間的信息傳遞者，可被分為白介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）、生長因子（GF）等幾類，根據(jù)它們在炎癥反應(yīng)中功能的不同又分為促炎細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、IFNα、IFNγ、TNFα、TNFβ等）和抗炎性細(xì)胞因子（如IL-4、IL-10、IL-13等）。促炎細(xì)胞因子的重要性不僅僅在于參與炎癥應(yīng)答，更重要的是在于神經(jīng)形成和神經(jīng)保護(hù)的作用。持續(xù)的壓力及其引起的促炎細(xì)胞因子的持續(xù)釋放導(dǎo)致慢性的神經(jīng)炎癥，損傷神經(jīng)，最終發(fā)展成抑郁。Young等[22]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清中IL-1、IL-6、TNFα濃度升高，對其進(jìn)行抗炎治療后促炎細(xì)胞因子水平下降，進(jìn)而抑郁癥狀得以緩解，這說明了炎癥過程影響抑郁癥的形成與發(fā)展，同樣較多學(xué)者的研究證明了這一觀點(diǎn)。Dahl等[23]通過對50例抑郁癥患者與34例健康人群為期12周的追蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)未經(jīng)治療的抑郁組人群（IL）-1b、IL-1Ra、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、G-CSF、IFNg較健康人群顯著增高。經(jīng)過12周的抗抑郁治療后上述細(xì)胞因子水平顯著降低到基線水平，與正常對照組無顯著差異，且抑郁癥狀也得到了顯著緩解。Kim等[24]研究中抑郁癥患者IL-6、TNF-弧TGF-β以及IFN-γ/IL-4升高的同時(shí)伴有IFN-γ、IL-2、IL-4的降低，治療后IL-6和TGF-β較治療前降低，從而得出單核細(xì)胞促炎細(xì)胞因子的激活，Th1、Th2細(xì)胞因子的抑制可能與抑郁癥的免疫失調(diào)相關(guān)的結(jié)論。然而Dowlati等[21]在薈萃分析中發(fā)現(xiàn)患有抑郁癥的人群只有TNF-α和IL-6的水平較健康對照組高，然而其他的細(xì)胞因子：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ無顯著變化。Liu等[25]薈萃分析得出抑郁癥人群血中除TNF-α和IL-6較正常人高外，還發(fā)現(xiàn)sIL-2R也較正常人群高。另有國外學(xué)者Schmidt等[26]通過對30例患者組與健康組治療前后細(xì)胞因子的研究得出細(xì)胞因子不僅是能導(dǎo)致抑郁，而且能更好的評價(jià)抑郁嚴(yán)重程度，以上研究及分析均支持炎癥細(xì)胞因子在抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后中的相關(guān)作用，進(jìn)一步為細(xì)胞因子能夠作為抑郁癥的生物學(xué)標(biāo)志物提供證據(jù)。
一些學(xué)者為了證實(shí)炎癥因子與抑郁癥的相關(guān)性，同樣研究了炎癥性疾病，如：心血管疾病、癌癥和病毒感染等。他們發(fā)現(xiàn)這類人群除了軀體不適外常伴隨抑郁癥狀（包括疲勞、認(rèn)知功能障礙），因此進(jìn)一步說明了細(xì)胞因子在抑郁癥的發(fā)生及發(fā)展中起著相關(guān)作用[27]。細(xì)胞因子通過多種途徑引起抑郁癥狀，相關(guān)研究總結(jié)出細(xì)胞因子通過直接或間接途徑作用于大腦，影突觸內(nèi)單胺遞質(zhì)的濃度及更新，或影響單胺受體的數(shù)量及功能，或作用于單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體而引起單胺遞質(zhì)功能下降[28-29]。Kim等[30]后續(xù)的研究通過抑制海馬區(qū)糖皮質(zhì)受體的功能，使其對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)下降，從而導(dǎo)致一定濃度的糖皮質(zhì)激素增加促炎細(xì)胞因子的水平，降低抗炎細(xì)胞因子的水平，使炎性反應(yīng)得不到抑制，反過來加重促炎細(xì)胞因子的激活，加重慢性炎癥。另外有報(bào)道稱糖皮質(zhì)激素表觀遺傳的改變也能增加抑郁的易感性，通過損傷情緒中樞的神經(jīng)可塑性等方面引起抑郁癥的發(fā)生。由此可以推斷出抑制細(xì)胞因子的持續(xù)激活、細(xì)胞因子缺失或其受體缺失將會(huì)產(chǎn)生抗抑郁作用，這又為抗抑郁治療提出新觀點(diǎn)。
由以上綜述可總結(jié)出在抑郁癥發(fā)病過程中，神經(jīng)內(nèi)分泌及細(xì)胞因子間互相影響，互相促進(jìn)。但目前研究仍局限于單一因素，對多因素間的關(guān)聯(lián)研究鮮有報(bào)道，而且樣本量較小，研究結(jié)果不一致，今后的研究方向應(yīng)從不同發(fā)病年齡、不同發(fā)病時(shí)間、多因素等方面探索抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。
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